Kroniske smerter skyldes måske et molekyle.Kroniske smerter som følge af nerveskader skyldes sandsynligvis et molekyle, der går amok efter en skade.

Millioner af mennesker verden over lider af en form for kronisk smerte kaldes neuropatiske smerter, som er udløst af nerveskader. Præcist hvorfor smerterne fortsætter har været et mysterium, og de nuværende behandlinger er stort set ineffektive. Men en gruppe under ledelse af forskere fra Scripps Research Institute har ved hjælp af en ny metode kaldet metabolomik nu fået et stort fingerpeg: dimethylsphingosine (DMS), et lille molekyle, der er et biprodukt af cellulære membraner i nervesystemet, har skylden.

I en ny undersøgelse fandt forskerne, at DMS er produceret i unormalt høje niveauer i rygmarven på rotter med neuropatisk smerte. Samtidig ser det ud til at molekylet forårsager smerte, når det injiceres. Resultaterne tyder derfor på at man vil kunne helbrede/behandle neuropatiske smerter ved at hæmme dette molekyle.

Stort skridt mod behandling af neuropatiske smerter

"Vi mener, at dette er et stort skridt fremad i forståelse og behandling af neuropatisk smerte," siger Gary J. Patti, forskningslektor ved Scripps Research og assisterende professor i genetik, kemi og medicin på Washington University i St. Louis. Patti er ledende forfatter af rapporten om undersøgelsen, som udkommer online i tidsskriftet Nature Chemical Biology idag 22. januar.

Forskere, der ønsker at forstå, hvad der gør at syge celler adskiller sig fra raske celler har ofte ledt efter forskelle i genekspression eller cellulære protein-tilgange, kendt som henholdsvis genomics og proteomics. Metabolomics vedrører derimod forskelle i niveauet for små-molekyle metabolitter, såsom sukker, vitaminer og aminosyrer, der tjener som byggesten for grundlæggende cellulære processer. Metabolitter er et nedbrydningsprodukt - og produkter af stofskiftet.

Stigende interesse for metabolitter

"Det er de molekyler, der rent faktisk bliver omdannet under cellulær aktivitet, og ved at følge dem får man mere direkte information om, hvad der sker på et biokemisk niveau," forklarer Gary J. Patti.

Professor i kemi og molekylær biologi Gary Siuzdak glæder sig over gennembruddet.Metabolomik bliver i stigende grad brugt til at finde biokemiske markører eller tegn på sygdomme. En af de mest troværdige "metabolit" databaser, METLIN, blev oprettet ved Scripps Research i 2005, og indeholder nu data om tusindvis af metabolitter fundet i mennesker og andre organismer. Men i dette tilfælde håbede forskerholdet at finde mere end en metabolisk markør for neuropatisk smerte.

"Ideen var at anvende metabolomisk analyse til at forstå den biokemiske årsag til neuropatisk smerte og finde potentielle behandlingmuligheder," siger Gary Siuzdak, en ledende efterforsker i undersøgelsen, der er professor i kemi og molekylær biologi og direktør for Scripps Research Center for Metabolomics.

"Vi kalder denne tilgang for 'terapeutisk metabolomik'."

Forskerne begyndte med at påføre neuropatisk smerte på forsøgsrotter.

Forskerne samlede prøver fra rotter der tidligere var blevet påført en nerveskade i skinnebenet - bl.a. rotternes blodplasma og væv fra rotternes rygmarv. Forskerne beregnede derefter niveauet af metabolitter i dette væv, og sammenlignede med en kontrolgruppe af rotter.

Smerter rykket til rygmarven

Det viste sig uventet at næsten alle de store abnormiteter på metabolit-niveau ikke var til stede i det skadede ben eller i blodplasmaet, men i væv i det "dorsale horn", der er et område i rygmarven, som normalt modtager signaler fra f.eks. tibial-nerven i skinnebenet og sender dem til hjernen.

"Når nerven bliver beskadiget genopbygger den sig selv hvor skaden er sket, men genopbygning sker også fra endepunktet af nerven, hvor den er forbundet til dorsale horn-neuroner," siger Gary J. Patti.

Og testen viste at ën metabolit stak ud-et lille molekyle, der ikke var opgjort i nogen databaser. Forkserne fandt efterånden ud af at det var DMS.

Smertefuldt molekyle

"Dette er den første karakterisering og kvantificering af DMS som et naturligt forekommende stof," fortæller Patti.

Når forskerne injicerede det i sunde rotter med en dosis svarende til den, der findes i nerve-skadede rotter, fik de smerter.

DMS ser ud til at forårsage smerte i det mindste delvist ved at stimulere frigivelsen af ​​betændelses-aktive molekyler. Forskerne forsøger nu at finde ud af mere om DMS's smerte-aktiverende mekanismer og tester hæmmere af DMS produktion i et forsøg på skabe effektive behandlinger eller forebyggelse af neuropatiske smerter.

"Vi er meget begejstrede for denne terapeutiske metabolomik tilgang," siger Siuzdak.

"Faktisk er vi allerede involveret i flere andre projekter, hvor metabolitter giver os en direkte indikation af sygdommens biokemi og mulige behandlinger."